Türk bilim insanları akciğer kanserinde radyoterapiye yanıtı belirleyen 12 gen tespit etti

Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) ile Sağlık Bilimleri Üniversitesi (SBÜ) Validebağ Araştırma Merkezi işbirliğinde, küçük hücre dışı akciğer kanserinde radyoterapi sonrasında yüksek doz radyasyonun gen ekspresyonu üzerindeki etkilerini belirlemek ve hangi genlerin anlamlı düzeyde değiştiğini tespit etmek için bilimsel çalışma yapıldı.

Bu kapsamda, “çıplak fare (nude mice)” olarak adlandırılan özel deneklerle akciğer kanseri modelleri oluşturuldu.

Tümör dokusu belirli bir hacme ulaştığında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği’nde farelere radyoterapi uygulandı. Toplam 48 saat sonra farelerdeki tümör dokuları genetik analiz için incelendi.

“Yeni nesil dizileme (Next Generation Sequencing-NGS)” ile “biyoinformatik analiz yöntemlerinin” kullanıldığı araştırmada, yüzlercesi arasından akciğer kanserine ait, tüm deney gruplarında radyoterapiye bağlı ortak değişen 12 gen ön plana çıktı.

Bilim insanları, deneylerde tümör baskılayıcı olan ve bağışıklık yanıtıyla ilişkili bazı genlerin radyoterapiyle aktif hale gelince tedaviye daha güçlü bir yanıt verme olasılığının görüldüğünü saptadı.

Özellikle hastalığın yeniden nüksetmesinde ve kemik ile beyin gibi dokulara metastazda rol oynayan bazı genlerin yapı düzeylerinde radyoterapi sonrası ciddi artış gözlendi.

Böylece tümörün kendini korumak için savunma mekanizması geliştirdiği ve radyoterapiye karşı direnç gösterebildiği ortaya konuldu.

Çalışmada, NGS analizleri sayesinde kanser hücrelerinin radyoterapiye moleküler düzeyde nasıl yanıt verdiği gösterildi.

Bu yaklaşımın gelecekte herkese aynı dozda uygulanan standart radyoterapi anlayışını değiştirip kişiselleştirilmiş tedaviye zemin oluşturabileceği düşünülüyor.

Akciğer kanseri tedavisinde NGS tabanlı radyogenomik verilerin klinik karar süreçlerine entegresiyle tedavi etkinliğinin artırılabileceği ve yüksek doz radyoterapinin neden olduğu olası yan etkilerin azaltılabileceği öngörülüyor.

“Akciğer kanseri dünyada en sık görülen kanserlerden biri”

Proje koordinatörü olan SBÜ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Bölümü Öğretim Üyesi Doç. Dr. Serhat Aras, akciğer kanserinin, dünyada en sık görülen kanserlerden biri olduğunu söyledi.

Tedavide ise kemoterapi, radyoterapi ve cerrahinin önemli bir yer tuttuğunu dile getiren Aras, araştırmanın temel amacının, radyoterapinin küçük hücre dışı akciğer kanseri genleri üzerinde nasıl bir etki yarattığını ortaya koymak olduğunu anlattı.

Doç. Dr. Aras, “Radyoterapinin, tümörün genetiğinde, gen ekspresyon seviyelerinde nasıl bir değişim yaptığını görmek istedik. Çünkü her genin radyoterapiye gösterdiği yanıt ve direnç olasılığı farklı. Bu haritayı yeni nesil dizileme yöntemi ve biyoenformatik analizle çıkardık.” dedi.

Analizlerde belirlenen radyoterapiye ortak değişim gösteren 12 genden 7’sinin, tümörün çoğalması, baskılanması ve bağışıklık yanıtından sorumlu olduğunu aktaran Aras, bu genlerde radyoterapiden sonra ciddi artışlar görüldüğünü belirtti.

Çalışmanın en dikkati çekici bulgularından birinin radyoterapi sonrasında 5 gende ciddi düzeyde artış gözlenmesi olduğuna dikkati çeken Aras, “Bunlar, hastalığın nüksetmesinde ve beyin ya da kemik metastazında rol oynayan genler. Bu da tümörün radyoterapiye karşı direnç gösterdiğini ortaya koyuyor. Radyoterapiye karşı savunma geliştiren kanser hücreleri, tedaviye dirençli hale geliyor, hastalık nüks veya metastazla geri dönebiliyor.” diye konuştu.

“Hastaya özel radyoterapi uygulamalarının önünü açabilecek”

NGS tabanlı analizlerin gelecekte kişiye özel radyoterapi tedavilerin önünü açabileceğini vurgulayan Aras, “Moleküler düzeyde verilen yanıt tespit edilirse herkese aynı doz değil, kişiselleştirilmiş radyoterapi uygulanabilecek.” ifadesini kullandı.

Doç. Dr. Aras, yöntemin, klinik karar destek sistemlerine dahil edilmesiyle hastalığın daha etkili tedavi edilebileceğini, radyoterapiye bağlı olası yan etkilerin azaltılabileceğini dile getirdi.

“Akciğer kanseri hastasının radyoterapi öncesinde gen analizini yapabilirsek hangi genlerin duyarlı ya da dirençli olduğunu belirleyebiliriz” diyen Aras, şöyle devam etti:

“Böylece hastaya verilecek doz da buna göre şekillenecek. Eğer gen radyoterapiye dirençli ise tek başına yeterli olmayabilir. O durumda immünoterapi gen susturma veya hedefe yönelik ilaçlarla kombine tedaviler uygulanabilir. Çalışmamız kişiselleştirilmiş radyoterapiye zemin oluşturacak. 12 genin keşfedilmesiyle akciğer kanserinde radyoterapiye verilen yanıt, genetik düzeyde haritalandı. Bu bulgular, gelecekte hastaya özel radyoterapi uygulamalarının önünü açabilecek. Çalışmada bir sonraki hedefimiz radyoterapiye direnç gösteren genlerin altında yatan mekanizmaları ortaya çıkarmak.”

Doç. Dr. Serhat Aras, çalışmanın Türkiye’de yeni nesil dizileme tabanlı olarak yapılan ilk çalışma olduğunu, çalışmanın uluslararası saygın bir dergide de yayımlandığını kaydetti.

“Bu yöntemle DNA fragmanları oluşturuluyor”

SBÜ Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı’ndan Dr. Öğr. Üyesi Tuğba Kul Köprülü ise yeni nesil dizileme teknolojisiyle genlerin davranışlarını ayrıntılı biçimde incelediklerini aktardı.

Projede NGS’nin bir alt birimi “RNA-Seq (transkriptom)” analizi gerçekleştirdiklerini anlatan Köprülü, “Yeni nesil dizileme, DNA veya RNA’nın geleneksel yöntemlere kıyasla çok daha hızlı, yüksek ölçekte ve düşük maliyetle dizilenmesini sağlayan bir teknoloji. Bu yöntemle DNA fragmanları oluşturuluyor. Ardından bu fragmanlar eş zamanlı ve paralel dizileniyor. Elde edilen veriler, büyük ölçekli yazılımlar kullanılarak birleştiriliyor ve haritalanıyor.” dedi.

Köprülü, transkriptom analizinin, hücrelerin gen ifadesini anlık görüntüleyebilen önemli bir yöntem olduğuna işaret ederek, “RNA-Seq analizi, çok hızlı şekilde büyük miktarda veri elde etmemize imkan tanıyor. Bu veriler üzerinden örneğin radyoterapi sonrası hangi genlerin aktif hale gelip, hangilerinin sustuğunu görebiliyoruz. Böylece direnç mekanizmalarında rol oynayan genlerin tespiti, farklı protein izoformlarının oluşum sürecindeki düzenleyici basamakların yakalanması mümkün oluyor.” bilgisini paylaştı.